Patient Centered Treatment

Wat is vitamine B12

Oorzaken

Diagnose

Symptomen

Behandeladvies

Valkuilen

Referenties

Vitamine B12 deficientie

Vitamine B12 deficiëntie is een ernstige aandoening die onbehandeld kan leiden tot invaliditeit en de dood. Omdat vitamine B12 betrokken is bij onder andere de vorming van DNA, de aanmaak bloedlichaampjes en een gezond zenuwstelsel, kunnen de klachten heel divers en ernstig zijn.

Hoe vaak komt het voor?

In de Framingham Offspring Study werd naar de prevalentie gekeken van vitamine B12 tekort (1 Uitgaande van een plasmawaarde <185 pmol/L bleek 17% van de deelnemers een vitamine B12 tekort te hebben. Verder had 39% van de studiepopulatie een waarde van <258 pmol/L en 9 % een waarde van < 148 pmol/L te hebben. Deze cijfers worden gestaafd door een rapport van de Engelse NHS (Hunt, Harrington, & Robinson, 2014). Bij ouderen kan het tekort oplopen bij 20 tot 35% van de populatie en wordt het regelmatig niet gediagnosticeerd 2,3.

Kinderen

Vitamine B12 te kort kan erfelijk zijn en komt niet alleen bij volwassenen voor, maar ook bij jongeren en kinderen 4-11.

Wat is vitamine B12?

Wat is vitamine B12 en bij welke processen hebben we het nodig?

Vitamine B12 (cobalamine) is een in wateroplosbare vitamine die het lichaam niet zelf kan aanmaken. B12 is een essentiële co-factor bij methyleringsprocessen (omzettingsprocessen) in de cel, waarbij onder andere folaat wordt omgezet. Dat proces is van groot belang bij onder andere de aanmaak van DNA, de aanmaak van rode bloedlichaampjes en een goede werking van het zenuwstelsel. Kortom, bij alles wat samenhangt met het hele cel-metabolisme.

Een tekort aan B12 heeft daarom een groot effect op meerdere systemen. Dat is ook de oorzaak van de grote diversiteit aan symptomen. De klachten en gevolgen van een tekort aan B12 kunnen ernstig zijn.

Hoe werkt het?

De absorptie en het transport van vitamine B12 door het lichaam, verloopt ingewikkelder dan bij andere vitaminen. Dat wordt mede bepaald door de moleculaire structuur van B12. Kort samengevat zijn er veel stofjes (eiwitten) en stappen nodig voor een goede opname van vitamine B12 uit uw voedsel en transport en opname in de weefsels. 

Hieronder ziet u hoe het absorptieproces werkt.

Absorptieproces van vitamine B12 in het lichaam en de cel 12 (Green, 2017) 

Waar zit het in?

Omdat het lichaam vitamine B12 niet zelf kan aanmaken, moeten we het innemen. Vitamine B12 zit alleen in dierlijke producten zoals vlees, vis, melk, boter, kaas en eieren. Daarom lopen mensen die weinig tot geen dierlijke producten binnenkrijgen een risico, zoals vegetariërs en veganisten. Voor hen is het gebruik van B12 supplementen van groot belang.  Vitamine B12 deficiëntie kan ook veel andere oorzaken hebben (zie ‘Oorzaken B12 deficientie’).

Oorzaken B12 deficiëntie

Vitamine B12 deficiëntie kan veel verschillende oorzaken hebben. In het ingewikkelde absorptieproces van B12 kan van alles misgaan. Alle onderstaande oorzaken kunnen leiden tot een te lage B12 bloedwaarde.

Oorzaken ter hoogte van de maag

  • Atrofische gastritis (soms in het kader van het polyglandulair syndroom)
  • Helicobacter pylori infectie
  • Bariatrische chirurgie, zoals gastric bypass en gastric sleeve
  • Overige maagoperaties, zoals (partiële) gastrectomie

Gestoorde darmopname

  • Inflammatoire darmziekten zoals M. Crohn en colitis ulcerosa
  • Coeliakie
  • Bacteriële overgroei (SIBO)
  • Tuberculeuze ileitis
  • Parasitaire infecties zoals giardia en vislintworm
  • Operaties van de dunne darm (resectie terminale ileum)
  • Als complicatie na bestraling (chronische bestralingsenteritis)
  • Soms bij chronische alvleesklierontsteking (pancreatitis)

Verminderde inname

  • Veganistisch of vegetarisch dieet
  • Ondervoeding

Aangeboren oorzaken (genetisch), o.a.

  • Intrinsieke factor receptor deficiëntie
  • Congenitale deficiëntie van de intrinsieke factor: ‘juveniele’ pernicieuze anemie
  • Imerslund-Gräsback syndroom
  • Transcobalamine 2 deficiëntie
  • Methylmalonacidurie met en zonder homocystinurie (door mutaties in genen betrokken bij het intracellulaire B12 metabolisme)
  • (een combinatie van) veel voorkomende varianten in genen (SNPs) van eiwitten betrokken bij de opname en het metabolisme van vitamine B12 kunnen ook tot een (functionee) B12 tekort leiden. Overweeg dit bij een positieve familie-anamnese

Verhoogd verbruik

  • Chronische hemolytische anemie

Drugs en medicijnen, o.a.:

  • Alcohol
  • Lachgas
  • Protonpompremmers (maagzuurremmers)
  • H2 receptorantagonisten
  • Metformine
  • Levodopa
  • Colchicine
  • Slow K (kaliumchloride) preparaten kunnen mogelijk de vitamine B12 opname verminderen in sommige patiënten
  • Nitrofurantoïne: perifere neuropathie is een zeldzame bijwerking van nitrofurantoine. Voorzichtigheid is geboden bij bestaande neurologische aandoeningen en bij verschillende aandoeningen waaronder vitamine B-deficiëntie.

12-20 en andere artikelen.

Overig, B12 deficiëntie komt regelmatig voor bij patiënten met:

  • HIV
  • Ziekte van Waldenström
  • Ziekte van Kahler

21-27

Diagnose

Wanneer moet de diagnose vitamine B12 deficiëntie overwogen worden?

Als er sprake is van een macrocytaire anemie (bloedarmoede met grote rode bloedcellen, MCV > 100 fL) wordt er in de praktijk in Nederland meestal wel getest op vitamine B12 deficiëntie. Maar er zijn nog veel meer situaties waarbij een vitamine B12 overwogen kan worden (zie ook het tabblad Oorzaken)

  • Andere bloedbeeldafwijkingen (zoals pancytopenie, hypergesegmenteerde neutrofielen, onverklaarde bloedarmoede met een MCV < 100 fL)
  • Onverklaarde neurologische of psychiatrische klachten
  • Veganistisch of vegetarisch dieet
  • Onvoldoende inname dierlijke producten door andere oorzaken, bv eetstoornissen of alcoholgebruik
  • (Darm)ziekten waarbij er sprake kan zijn van verminderde opname
  • Voorgeschiedenis van maag- of darmoperaties
  • Voorgeschiedenis van bestraling (m.n. terminale ileum)
  • Auto-immuunziekten
  • Meerdere familieleden met vitamine B12 deficiëntie
  • Medicatie waarbij de opname van vitamine B12 verminderd kan zijn
  • Chronische onverklaarde lichamelijke klachten

Criteria voor diagnose

Er is sprake van een bewezen vitamine B12 deficiëntie als er sprake is van klachten die kunnen passen bij een B12 tekort en de volgende laboratoriumwaarden:

  • B12 < 148 pmol/L
  • B12 > 148 en < 221 pmol/L en een verhoogd MMA en/of homocysteïne (NB soms wordt de hogere afkapwaarde van 258 pmol/L gehanteerd 28. Homocysteïne kan ook verhoogd zijn door een te lage foliumzuur- of vitamine B6 waarden. Deze moeten bij een verhoogde homocysteïnewaarde ook worden getest 28.

Bijzondere situaties

  • Het kan voorkomen dat bij normale B12 waarden (> 221 of zelfs > 258 pmol/L) er toch sprake is een te laag vitamine B12 op celniveau. Er is dan meestal sprake van verhoogde MMA en/of homocysteïnewaarden, ondanks een normaal vitamine B12. Er zijn zeer veel eiwitten betrokken bij de opname en verwerking (metabolisme) van vitamine B12 in het lichaam. Door kleine erfelijke verschillen tussen mensen kan deze stofwisseling (net) wat minder goed werken. Wij adviseren daarom bij klachten en een positieve familieanamnese ook het MMA en/of homocysteïne te bepalen, ook als het B12 normaal is.
  • Er kan ook sprake zijn van een erfelijke ziekte, waarbij één van de eiwitten die betrokken is bij de opname of verwerking van vitamine B12 veel minder goed werkt of zelfs afwezig is. In dit geval zijn er meestal al (ernstige) klachten op de kinder-leeftijd 29-31 . De MMA en/of homocysteïne zijn bij deze patiënten vaak sterk verhoogd.
  • Recent zijn er in de literatuur enkele patiënten beschreven waarbij er sprake was van auto-antistoffen tegen transcobalamine. Dit is een eiwit dat betrokken is bij het transport van vitamine B12 (cobalamine) door het lichaam. Er zijn aanwijzingen dat bij deze patiënten het transport van vitamine B12 over de bloed-hersen-barrière verminderd is en hierdoor de concentratie van vitamine B12 in de hersenen en hersenvocht (liquor cerebrospinalis) verlaagd is. Dit kan neurologische klachten geven. Bij deze patiënten zijn de bloedwaarden van vitamine B12, homocysteïne en MMA wel normaal 32.

Verhoogde vitamine B12 waarden

Als er verhoogde vitamine B12 worden gevonden, zonder dat mensen vitamine B12 pillen of injecties gebruiken, is het belangrijk om aanvullende onderzoek te doen. Er kan sprake zijn van een ernstige onderliggende hematologische (bloed) of leverziekte, zoals b.v. leukemie, leverontsteking (hepatitis) of leverkanker 33.

Een andere, veel minder ernstige, oorzaak van verhoogde B12 waarden kan het zogenaamde ‘macro-B12’ zijn 34-37. Er is dan sprake van een complex van vitamine B12, transcobalamine (een transporteiwit) en antistoffen (IgM of IgG). Omdat dit complex door de nieren moeilijker uit te scheiden is, kunnen er verhoogde B12 waarden ontstaan. Het complex zelf is niet biologisch actief. In samenwerking met het klinisch chemisch laboratorium van het ErasmusMC kan er via het B12 Institute een bepaling (PEG-precipitatie) gedaan worden om te kijken of er sprake is van ‘macro-B12’. Dit kan nuttig zijn bij patienten met een lage verdenking op een ernstige onderliggende ziektes om verdere ingrijpende onderzoeken, zoals b.v. een beenmergpunctie, te voorkomen.

Valkuilen bij de diagnostiek

  • Het laboratoriumonderzoek naar vitamine B12 deficiëntie (vitamine B12, MMA en homocysteïne) is niet betrouwbaar tijdens vitamine B12 suppletie. Dit geldt ook voor het gebruik van multivitamines. Wij adviseren daarom de waarden te laten bepalen vóór de start van suppletie.
  • Bij veel patiënten met vitamine B12 deficiëntie is er geen sprake van bloedarmoede. Ook bij patiënten met ernstige neurologische klachten kan het bloedbeeld normaal zijn 38. De afwezigheid van bloedarmoede is dus geen argument om vitamine B12 niet te bepalen.
  • MMA en homocysteïne kunnen verhoogd zijn bij nierfunctieverlies. Uiteraard kan er ook gelijktijdig sprake zijn van nier schade en een vitamine B12 deficiëntie. Bij een klinische verdenking op een vitamine B12 deficiëntie is daarom het advies te kiezen voor suppletie.
  • MMA kan vals negatief (normaal) zijn bij patiënten die antibiotica gebruiken of recent gebruikt hebben. Dit komt door een verstoring van de darmflora (bacteriën). Hierdoor wordt er in de darmen minder propionzuur aangemaakt door bacteriën, wat een voorloper is van MMA.
  • Bij hematologische ziekten kan het haptocorrine verhoogd zijn, omdat dit eiwit voornamelijk door myeloïde cellen wordt gemaakt (voorlopercellen die zich normaliter ontwikkelen tot rijpe rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes). Haptocorrine bindt in de bloedbaan aan vitamine B12 en kan niet door de cellen worden opgenomen. Hierdoor is het denkbaar dat bij hematologische patiënten er toch sprake is van een functioneel vitamine B12 tekort als de B12 meting normaal of zelfs (iets) verhoogd is. Bij een klinische verdenking wordt bij deze patiënten daarom geadviseerd ook MMA en homocysteïne te bepalen.
  • NB: bij verhoogde vitamine B12 waarden zonder suppletie moet er direct altijd verder onderzoek gedaan worden naar de oorzaak, omdat er sprake kan zijn van ernstige onderliggende ziekten (zie ook onder het tablet ‘diagnose’).

Symptomen van B12 deficiëntie

Inleiding

De symptomen van een vitamine B12 deficiëntie kunnen zeer verschillend zijn. Het klassieke beeld is dat patiënten bloedarmoede (macrocytaire anemie) ontwikkelen in combinatie met neurologische en/of psychische klachten. Echter bij veel vitamine B12 patiënten is er geen sprake van bloedarmoede, ook als er ernstige neurologische klachten bestaan 39. Hierdoor wordt soms de diagnose gemist.

De hieronder genoemde klachten kunnen voorkomen. Soms is één symptoom duidelijk aanwezig, soms is er sprake van meerdere ernstige en minder ernstige klachten. Niet alle mogelijke klachten zijn in onderstaande lijst opgenomen.

Algemene klachten

  • Vermoeidheid
  • Hoofdpijn
  • Glossitis (ontsteking van de tong)
  • Duizeligheid

Afwijkingen van het bloed(beeld)

  • Bloedarmoede
  • (Milde) verlaging bloedplaatjes en witte bloedcellen

Neurologische /psychiatrische klachten

  • Gevoelsklachten, zoals tintelingen en doofheid
  • Loopproblemen
  • Evenwichtsproblemen
  • Toenemende (spier)zwakte
  • Spasticiteit / verlammingsverschijnselen
  • Spierzwakte / spierpijn
  • Bewegingsstoornis (ataxie)
  • Concentratieproblemen
  • Hersenmist / snelle overprikkeling
  • Vergeetachtigheid en dementie
  • Depressie / stemmingsstoornis
  • Prikkelbaarheid
  • Psychose
  • Slapeloosheid
  • Rusteloze benen
  • Problemen met het zien
  • Oorsuizen
  • Oorsuizen
  • Stoornissen in de beweeglijkheid van maag / darmen

Overige (zeldzame) klachten

  • Hyperpigmentatie
  • Hypopigmentatie
  • Heesheid/ stembandverlamming (zeldzaam)
  • Incontinentie (zeldzaam)
  • Koorts

Overige mogelijke klachten

  • Haarverlies
  • Aften
  • Kortademigheid

Referenties Klachtenbeeld: 11-15,17,40-55

Behandeladvies

De artsen van het B12 Institute werken zo veel mogelijk volgens internationale richtlijnen zoals de recent uitgebrachte NICE guideline (https://www.bmj.com/content/385/bmj.q1019), de British Committee for Standards in Haematology’ (https://b-s-h.org.uk/guidelines/guidelines/diagnosis-of-b12-and-folate-deficiency ) en het in nov 2023 gepubliceerde BMJ artikel van Wolffenbuttel 14.

Het kan soms nodig zijn om (onderbouwd) af te wijken van een protocol. Uw arts zal zo goed mogelijk zijn/haar behandeladvies afstemmen op uw klachten en medische voorgeschiedenis.

Behandeling

Als er sprake is van duidelijke neurologische klachten is de behandeling van eerste keus B12 injecties, bijvoorbeeld een- à tweemaal per week, gedurende langere tijd. Dit is in lijn met internationale richtlijnen en aanbevelingen uit het Farmacotherapeutisch Kompas 56. Een patiëntgerichte behandeling staat bij ons centraal. Daarom wordt uw klachtenpatroon goed gemonitord en zo nodig wordt uw behandeling aangepast op uw specifieke situatie. Soms kan er, in afstemming met u, gekozen worden om met tabletten te starten, bijvoorbeeld als u slechts milde klachten heeft. Als de onderliggende oorzaak van het B12 tekort niet is weggenomen, is het noodzakelijk om levenslang vitamine B12 suppletie te gebruiken.

Onderhoudsbehandeling

Wij merken in de praktijk dat veel patiënten na de standaard oplaaddosering (van twee injecties per week gedurende vijf weken) een onderhoudsdosering krijgen van één injectie per één of twee maanden. Veel patiënten die naar ons worden verwezen geven echter aan dat deze standaard onderhoudsdosering voor hen niet voldoende is. Zij merken dat klachten terugkomen of verergeren. Dit geldt zeker als er duidelijke neurologische klachten zijn voor de behandeling 41,42,54,57,58. Op dit moment is het is niet duidelijk waarom bij de ene patiënt de standaard onderhoudsdosis wel voldoende is en bij de andere patiënt een intensief onderhoudsschema gevolgd dient te worden. Onderzoek en klinische trials zijn nodig om dit beter te begrijpen.

Mogelijke bijwerkingen

  • Hoofdpijn (vaak: 1 tot 10%)
  • Acne, acneïforme dermatitis
  • Allergische huidreacties, zoals eczeem en exantheem, veroorzaakt door het cobalt
  • Allergische reacties, zoals jeuk, urticaria (soms)
  • Anafylactische shock (zeer zelden: < 0,01%)

Beginverergering

In de praktijk, en zoals beschreven in de literatuur 38,54, zien wij soms dat er na aanvang van de suppletie een verergering van het klachtenbeeld optreedt. De verergering verdwijnt meestal spontaan na enkele dagen of weken zonder aanpassing van de vitamine B12 behandeling. We kennen nog niet het mechanisme achter dit fenomeen. Eén hypothese* is, dat aangetaste cellen worden afgebroken, waarna herstel kan intreden. Mocht er bij u sprake zijn van een verergering van uw klachten, dan adviseren wij u op contact op te nemen met uw behandelend arts voor een advies op maat, zeker als uw klachten ernstig zijn of langer aanhouden. Soms kan het nodig zijn andere oorzaken uit te sluiten of uw behandeling naar aanleiding van uw klachten aan te passen. (*Een hypothese is een mogelijk werkingsmechanisme dat nog niet bewezen is).

Orale suppletie

In de Nederlandse praktijk wordt er regelmatig vanuit gegaan dat orale suppletie net zo goed werkt als vitamine B12 injecties. Dit zou door de jaren heen bewezen zijn door verschillende studies. Verwezen wordt dan bijvoorbeeld naar de Cochrane review uit 2018. Echter deze review geeft juist aan dat de kwaliteit van deze studies beperkt is en dat er aanvullende studies nodig zijn. Het is hierbij vooral van belang dat er meer patiënten aan de studies deelnemen, er beter naar het effect van de verschillende toedieningsvormen op de klachten B12 gekeken wordt en patiënten langer vervolgd worden.

De Cochrane review beschrijft 3 gerandomiseerde studies, die aan de inclusiecriteria voldeden. Slechts twee van deze studies onderzochten keken ook naar het effect van de behandelingen op klachten en symptomen.

Deze twee studies hadden o.a. de volgende beperkingen:

  • De doseringsschema’s waren anders dan in de Nederlandse praktijk gangbaar is. In de studie van Bolaman et al. ontvingen beide behandelgroepen gedurende 10 dagen dagelijks een ampul van 1000 mcg B12 oraal of via injecties, daarna 1x per week gedurende 4 weken en ten slotte 1x per maand. Er werd niet gespecificeerd van welke B12 analoog gebruik werd gemaakt. In de studie van Kuzminski et al werd 1 dd. 2000 mcg cyanocobalamine oraal met 1000 mcg cyanocobalamine i.m. op dag 1, 3, 7, 10, 14, 21, 30, 60 en 90) vergeleken.
  • Het waren vrij kleine studies. Bolaman onderzocht 26 patiënten oraal en 34 patiënten injecties i.m. 59; Kuzminski onderzocht 18 patiënten oraal/ 15 patiënten injecties i.m.), die onvoldoende power hadden om (alle) vitamine B12 gerelateerde klachten en symptomen goed te kunnen evalueren 60:
  • In de studie van Kuzminski werd naast serum B12 spiegels alleen het effect van de verschillende B12 behandelingen op rode bloedcellen (hematocriet en MCV) en neurologische klachten onderzocht. De meeste deelnemers hadden echter geen bloedarmoede of verhoogde MCV-waarde. Slechts 4 patiënten per behandelgroep neurologische hadden klachten (genoemd werden: ataxie, geheugenverlies en stoornissen in de gevoelssensatie). Dit zijn veel te kleine aantallen om de effectiviteit goed te kunnen vergelijken tussen behandelgroepen.
  • De studie van Bolaman et al. focuste op de effectiviteit van de verschillende behandelmethoden op het herstel van bloedarmoede (anemie). Daarnaast werd er gekeken naar cognitieve functie (aan de hand van de MMSE, afwijkend 9/60) en werd de tast- en vibratiezin van de deelnemers beoordeeld (afwijkend 9/60 en 5/60 respectievelijk). Dit betekent dat er per klacht maximaal 5 patiënten vitamine B12 tabletten of injecties ontvingen. Ook dit zijn te kleine aantallen om eventuele verschillen goed te kunnen detecteren.
  • Ten slotte was de lengte van de follow-up van de studies was beperkt (3 tot 4 maanden). In de klinische praktijk zien wij regelmatig dat patiënten langer nodig hebben om volledig of grotendeels van hun klachten te herstellen. Dit wordt ook in de literatuur beschreven 14,54 .

Na de publicatie van de Cochrane review is er nog een grotere gerandomiseerde studie gepubliceerd 61. Deze studie onder ouderen (≥ 65 jaar) was groter (283 deelnemers) en had een langere follow-up duur (1 jaar). Deze studie werd uitgevoerd in 22 eerstelijnsgezondheidszorgcentra in Spanje. De volgende behandelingen werden met elkaar vergeleken: cyanocobalamine injecties (1000 mcg im) om de dag in week 1 en 2, 1 mg per week gedurende week 3 t/m 8 en 1 mg per maand tijdens week 9 t/m 52 versus 1 dd cyanocobalamine-tabletten (1000 mcg) gedurende week 1 t/m 8 en 1 mg per week tijdens week 9 t/m 52.

Ook deze studie had verschillende beperkingen:

  • Net zoals bovenstaande studies zijn de bestudeerde behandelschema’s anders dan gebruikelijk in Nederland.
  • Daarnaast werden er in dit onderzoek veel patiënten geïncludeerd, die weinig of geen symptomen hadden. Alle mensen die hun huisarts bezochten tijdens de studieperiode (ongeacht de reden) kwamen in aanmerking voor deelname aan de studie. Dit hield in dat bij deelnemers het B12 werd bepaald. Als er sprake was van een B12 tekort (in deze studie < 211 pg/mL, dit komt overeen met < 156 pmol/L) werden ze behandeld met tabletten of injecties (gerandomiseerd).
  • Het belangrijkste doel van deze studie was om te onderzoeken of beide behandelingen even vaak tot normalisatie van de B12 waarden leiden (primaire uitkomstmaat). In deze studie werd herstel van klachten niet in detail bestudeerd. Wel werd er een globale aanvullende analyse gedaan, waarbij er gekeken werd naar een verschil van voorkomen van één of meer specifieke symptomen (glossitis = ontstoken tong, veranderde vibratiezin = waarnemen van trillingen of veranderde positiezin = het vermogen om de positie van het eigen lichaam waar te nemen). Er werd geen statistisch significant verschil gevonden, maar mogelijk was de studie te klein om een verschil aan te tonen. (Er werd namelijk wel een tendens gevonden dat mensen in de injectiegroep minder klachten hadden, maar dit kan ook toeval zijn).

Samenvattend menen wij dat er onvoldoende klinisch bewijs is dat orale vitamine B12 suppletie altijd even goed werkt als vitamine B12 injecties. Als neurologische klachten niet tijdig adequaat worden behandeld kan er permanente schade ontstaan. Om deze reden adviseren we bij ernstige en/of duidelijke neurologische klachten te starten met vitamine B12 injecties. Ook als een patiënt onvoldoende hersteld op behandeling met vitamine B12 tabletten is het advies te switchen naar injecties 62 . Soms kan er ook voor gekozen worden de tabletten op te hogen. Bij een verminderde nierfunctie is voorzichtigheid met cyanocobalamine geboden 63,64.

Dat neemt niet weg dat er ook omstandigheden zijn waarbij een orale suppletie kan worden overwogen. Bijvoorbeeld als u zeer lichte klachten heeft, bij een vegetarisch dan wel veganistisch dieet zonder onderliggend absorptieprobleem, als er toevallig een laag vitamine B12 wordt gevonden zonder dat u klachten heeft of als u als patiënt liever orale suppletie heeft. De voors en de tegens worden daarbij overlegd en afgewogen met de patiënt. Te allen tijde worden onze patiënten gemonitord zodat bij verslechtering van klachtenbeeld de behandeling kan worden aangepast. Controles van B12 waarden tijdens suppletie worden over het algemeen weinig zinvol geacht, omdat deze altijd zullen stijgen 28,65.

Kinderen

Internationaal worden ook kinderen met neurologische of ernstige aan B12 gerelateerde klachten behandeld met vitamine B12 injecties. Uit publicaties blijkt dat er nog steeds restklachten aanwezig kunnen zijn na een behandeling 8,11,66-68. 30,44,45,48,69-78.

Attentie

We zien soms dat mensen ongeduldig worden als ze maar langzaam herstellen, wat begrijpelijk is. B12 deficiëntie, vooral met klachten die al lang voordat de diagnose werd gesteld bestonden, is een ernstige ziekte waar u langzaam van herstelt. B12 controleren tijdens de behandeling, gaat dan niet helpen omdat deze waarde weinig meer zegt.

Samen beslissen

Uw behandeling wordt altijd in overleg met u ingezet. We proberen samen met u te kiezen voor de meest effectieve behandeling.

Mocht een kind of volwassene niet goed reageren op de behandeling bij een vastgestelde B12 deficiëntie, dan wordt de medicatie meteen aangepast of kan er worden overgegaan op een andere methode.

Valkuilen bij diagnostiek en behandeling

Bij de diagnostiek en behandeling van B12 deficiëntie is het belangrijk om met onderstaande aanbevelingen rekening te houden.

  • B12-deficiëntie (B12 < 150 pmol/L) komt vaak voor zonder bloedarmoede

Het is belangrijk om bij een vermoeden van symptomatische B12-deficiëntie een B12 bepaling te doen, ook wanneer er geen sprake van bloedarmoede is. De meeste patiënten met vitamine B12 deficiëntie hebben namelijk geen bloedarmoede. 28

  • Het meten van vitamine B12-waarde tijdens of na behandeling om de effectiviteit van de behandeling te toetsen heeft over het algemeen geen zin, omdat deze altijd zal stijgen79.

Onder behandeling van vitamine B12 injecties kunnen de B12 waarden hoog of zelfs zeer hoog zijn. Dit is geen reden om de behandeling te staken (‘waarden zijn nu goed, dus we stoppen met behandelen’). Ook is er meestal geen reden om onder behandeling MMA en/of homocysteïne te bepalen (normalisatie van de waarden correleert niet goed met herstel van klachten en is dus geen reden om de behandeling te staken) 14,54,65.

  • Als de oorzaak van het B12 tekort niet is weggenomen, mag er niet gestopt worden met behandeling

Als de onderliggende oorzaak van de B12 deficiëntie niet is weggenomen, is er een grote kans dat na het staken van de behandeling er (langzaam) weer een vitamine B12 deficiëntie ontstaan en de klachten terugkomen.

  • Hoge doseringen hydroxocobalamine zijn niet toxisch

Er zijn geen aanwijzingen dat (zeer) hoge doseringen van hydroxocobalamine tot vergiftigingen leiden. Een te veel aan vitamine B12 plast u uit. Dit wordt ook gestaafd door de Gezondheidsraad, die geen bovengrens voor de inname heeft aangegeven 80. Zo wordt bij de Cyano-Kit, die wordt gebruikt bij een (vermoeden) van een cyanidevergiftiging (rookvergiftiging) 5 gram hydroxocobalamine intraveneus toegediend. Dit komt overeen met een 5000 keer hogere dosering dan een B12-injectie van 1000 mcg.  

Opmerking: Aanvullend onderzoek naar verhoogde B12 waarden zónder suppletie is noodzakelijk om ernstige onderliggende ziekten uit te sluiten (zie paragraaf diagnose).

  • Herstel bij B12 tekort duurt vaak lang

Uit de praktijk: Logischerwijs wil de patiënt een snel herstel zien na jaren tobben. Sommigen merken direct een kleine verbetering, anderen pas later. Verbetering wil nog niet zeggen: beter. Sommige patiënten doen er jaren over om te herstellen en redelijk klachtenvrij door het leven te gaan. Herstel van neurologische klachten kan lang duren, zeker als neurologische klachten en het vitamine B12 tekort al langer bestaan. Langer frequent injecteren kan dan lonen 14,54.

  • Tijdelijke verergering van klachten na suppletie

In de praktijk, en zoals beschreven in de literatuur 38, zien wij soms dat er na aanvang van de suppletie een verergering van het klachtenbeeld optreedt. De verergering verdwijnt meestal spontaan na enkele dagen of weken zonder aanpassing van de vitamine B12 behandeling. We kennen nog niet het mechanisme achter dit fenomeen. Eén hypothese* is, dat aangetaste cellen worden afgebroken, waarna herstel kan intreden. Mocht er bij u sprake zijn van een verergering van uw klachten, dan adviseren wij u op contact op te nemen met uw behandelend arts voor een advies op maat, zeker als uw klachten ernstig zijn of langer aanhouden. Soms kan het nodig zijn andere oorzaken uit te sluiten of uw behandeling naar aanleiding van uw klachten aan te passen. (*Een hypothese is een mogelijk werkingsmechanisme dat nog niet bewezen is).

  • Vitamine B12-deficiëntie kan ernstige psychiatrische klachten veroorzaken

B12 en/of foliumzuurdeficiëntie kunnen de oorzaak zijn van milde tot ernstige psychiatrische klachten, zoals stemmingswisselingen, depressie en psychose. Deze klachten kunnen zeker ook voorkomen zonder dat er sprake is van bloedarmoede of andere bloedbeeldafwijkingen. Wij adviseren daarom om bij psychische of psychiatrische klachten laagdrempeling onderliggende lichamelijk oorzaken uit te sluiten, zoals vitamine B12.

  • Bij klachten adviseren we geen smelttabletten of multivitaminen met vitamine B12 te slikken zonder eerst de vitamine B12 waarde te meten

Wij adviseren bij klachten terughoudend te zijn met het slikken van vitamine of smelttabletten, zonder eerst de vitamine B12 waarde te meten. Bij sommige mensen helpen pillen onvoldoende. Als na de start van de pillen de vitamine B12 waarde alsnog gemeten wordt, kan deze normaal of zelfs hoog zijn, waardoor geen eenduidige diagnose kan worden gesteld. Hierdoor kan de diagnose worden gemist en patiënten mogelijk niet de juiste behandeling ontvangen.

  • Suppletie van foliumzuur kan een onbehandelde vitamine B12 deficiëntie maskeren en neurologische klachten verergeren

Als er sprake is van een macrocytaire anemie (bloedarmoede waarbij er sprake is van grote rode bloedcellen) kan behandeling van foliumzuurdeficiëntie een vitamine B12 deficiëntie maskeren, omdat het bloedbeeld kan herstellen. De neurologische klachten t.g.v. een vitamine B12 deficiëntie kunnen juist verergeren door foliumzuursuppletie 81. Wij adviseren daarom bij een geconstateerde foliumzuurdeficiëntie ook altijd een vitamine B12 deficiëntie uit te sluiten en laagdrempelig te behandelen. Eventueel kan in afwachten van de laboratoriumuitslagen alvast gestart worden met vitamine B12 suppletie. Alertheid hierop is ook van belang bij vrouwen die foliumzuur (gaan) gebruiken vanwege een zwangerschapswens of zwangerschap.

  • Vitamine B12 te kort komt ook voor bij kinderen en jongeren

De prevalentie van B12-deficiëntie is het hoogst bij ouderen. Maar wat men vaak niet realiseert, is dat B12-deficiëntie ook relatief veel voorkomt bij kinderen en jongeren 30,44,45,48,69-78.

  • Behandeling met vitamine B12 injecties heeft de voorkeur bij duidelijke neurologische klachten.

Wij menen dat er onvoldoende klinisch bewijs is dat orale vitamine B12 suppletie altijd even goed werkt als vitamine B12 injecties. Als neurologische klachten niet tijdig adequaat worden behandeld kan er permanente schade ontstaan. Om deze reden adviseren we bij ernstige en/of duidelijke neurologische klachten te starten met vitamine B12 injecties. (Zie voor een verdere onderbouwing het hoofdstuk ‘behandeladvies’)

  • Afbouwen van de behandeling naar een onderhoudsdosering met te lage frequentie

Wij merken in de praktijk dat veel artsen, als zij injecties voorschrijven, het NHG-protocol voor de behandeling van anemie (bloedarmoede) volgen 82. In dit protocol wordt er na een oplaaddosering van 2 injecties per week gedurende 5 week overgegaan op 1 injectie per 2 maanden. Voor veel van onze patiënten is dit protocol niet afdoende. Zij merken dat klachten terugkomen of verergeren zodra er wordt overgegaan naar éénmaal een injectie in de twee maanden 54 . Ook hier geldt: persoonlijk toegesneden behandeling is noodzakelijk. Wij adviseren daarom het volgende. Begin pas met rustig afbouwen als de patiënt behoorlijk klachtenvrij is (wees er bedacht op dat dit lang kan duren, zeker bij neurologische klachten). Wij bouwen de injecties meestal af door er steeds een dag extra tussen te laten. Als de klachten terugkomen dan is er te snel afgebouwd en wordt geadviseerd terug te gaan naar de laatste dosering waarbij er geen (of heel weinig) klachten waren.

  • B12-deficiëntie kan een erfelijke factor hebben

Het is daarom van belang bij de diagnostiek en behandeling de familiegeschiedenis (familieanamnese) mee te wegen. Bij patiënten met klachten en een positieve familieanamnese adviseren wij daarom laagdrempelig het MMA en homocysteïne te bepalen, ook als het B12 (laag)normaal is. (Zie voor meer informatie het hoofdstuk ‘Diagnose’)

  • B12-deficiëntie bij veganisten en vegetariërs

Vegetariërs en veganisten hebben als zij geen suppletie gebruiken een grote kans om een B12 tekort te ontwikkelen, omdat vitamine B12 alleen in dierlijke producten aanwezig is. Door onderliggende (erfelijke) opnamestoornissen kan het echter voorkomen dat orale suppletie niet genoeg is om te kort aan te vullen. In deze gevallen zijn injecties geboden. Houd er rekening mee dat als de patiënt B12-tabletten heeft geslikt om zijn of haar B12 waarde aan te vullen, deze waarden nu niet goed bruikbaar meer zijn om een B12 tekort aan te tonen (zie boven).

  • B12-deficiëntie na maagoperaties

Wij zien een toenemend aantal mensen met obesitas die zich laten behandelen met een maagverkleining. Door het wegnemen van een deel van de maag, wordt er minder intrinsic factor aangemaakt. Dit is een essentieel eiwit voor het transport en de opname van vitamine B12. Een vrij groot deel van de gastric bypasspatiënten ontwikkeld ondanks het gebruik van multivitaminen toch een vitamine B12 deficiëntie 83, vooral als er geen gebruik gemaakt wordt van de speciale supplementen voor gastric-bypass patiënten, maar ook bij sommigen die het wél gebruiken 84. Het gebruik van vitamine B12 injecties is dan nodig. Het komt bij deze patiëntengroep ook vaak voor dat er andere tekorten zijn, zoals ijzer- en kopergebrek en vitamine D deficiëntie 85,86.

Onze artsen geven een patiëntgerichte behandeling. Geen patiënt is gelijk en niemand krijgt dezelfde behandeling.

© 2016-2025 B12 Research Institute & Treatment Center Nederland, Rotterdam

 

References

 

  1. Tucker KL, Rich S, Rosenberg I, et al. Plasma vitamin B-12 concentrations relate to intake source in the Framingham Offspring Study. The American Journal of Clinical Nutrition. February 1, 2000 2000;71(2):514-522.
  2. Loikas S, Koskinen P, Irjala K, et al. Vitamin B12 deficiency in the aged: a population-based study. 10.1093/ageing/afl150. Age Ageing. 2007;36:177-183.
  3. Wong CW, Ip CY, Leung CP, Leung CS, Cheng JN, Siu CY. Vitamin B12 deficiency in the institutionalized elderly: A regional study. Experimental Gerontology. 9// 2015;69:221-225. doi:http://dx.doi.org/10.1016/j.exger.2015.06.016
  4. Sedel F, Baumann N, Turpin JC, Lyon-Caen O, Saudubray JM, Cohen D. Psychiatric manifestations revealing inborn errors of metabolism in adolescents and adults. 10.1007/s10545-007-0661-4. J Inher Metab Dis. 2007;30:631-641.
  5. Lai JS, Mohamad Ayob MN, Cai S, et al. Maternal plasma vitamin B12 concentrations during pregnancy and infant cognitive outcomes at 2 years of age. Br J Nutr. Apr 2 2019:1-26. doi:10.1017/S0007114519000746
  6. Malhotra S, Subodh BN, Parakh P, Lahariya S. Brief report: Childhood disintegrative disorder as a likely manifestation of vitamin b12 deficiency. Journal of Autism and Developmental Disorders. 2013;doi:10.1007/s10803-013-1762-6
  7. Monagle PT, Tauro GP. Infantile megaloblastosis secondary to maternal vitamin B12 deficiency. Clinical & Laboratory Haematology. 1997;19(1):23-25. doi:10.1046/j.1365-2257.1997.00205.x
  8. Rasmussen SA, Fernhoff PM, Scanlon KS. Vitamin B<sub>12</sub> deficiency in children and adolescents. The Journal of Pediatrics. 2001;138(1):10-17. doi:10.1067/mpd.2001.112160
  9. Refsum H. Folate, vitamin B12 and homocysteine in relation to birth defects and pregnancy outcome. 10.1049/BJN2000302. British Journal of Nutrition. 2001;85(Supplement S2):S109-S113.
  10. Sole-Navais P, Cavalle-Busquets P, Fernandez-Ballart JD, Murphy MM. Early pregnancy B vitamin status, one carbon metabolism, pregnancy outcome and child development. Biochimie. Jul 2016;126:91-6. doi:10.1016/j.biochi.2015.12.003
  11. Torsvik I, Ueland PM, Markestad T, Bjørke-Monsen A-L. Cobalamin supplementation improves motor development and regurgitations in infants: results from a randomized intervention study. The American Journal of Clinical Nutrition. November 1, 2013 2013;98(5):1233-1240. doi:10.3945/ajcn.113.061549
  12. Green R, Allen LH, Bjørke-Monsen A-L, et al. Vitamin B12 deficiency. Primer. 06/29/online 2017;3:17040. doi:10.1038/nrdp.2017.40
  13. Hunt A, Harrington D, Robinson S. Vitamin B12 deficiency, Clinical review. Journal Article. 2014-09-04 10:56:04 2014;349doi:10.1136/bmj.g5226
  14. Wolffenbuttel BH, Owen PJ, Ward M, Green R. Vitamin B12. BMJ. 2023;383:e071725. doi:10.1136/bmj-2022-071725
  15. Green R, Miller JW. Vitamin B12. In: Zempleni J, Suttie JW, Gregory JF, Stover PJ, eds. Handbook of Vitamins. 5th Edition ed. CRC Press; 2014:447-489.
  16. Hannibal L, Lederer A-K, Storz MA, Huber R, Jacobsen DW. Vitamin B12 Status and Supplementation in Plant-Based Diets. Food and Nutrition Bulletin. 2024;45(1_suppl):S58–S66. doi:10.1177/03795721241227233
  17. Stabler SP. Vitamin B12 Deficiency. New England Journal of Medicine. 2013;368(2):149-160. doi:doi:10.1056/NEJMcp1113996
  18. Solomon LR. Vitamin B12-responsive neuropathies: A case series. Nutritional Neuroscience. 2016/04/20 2016;19(4):162-168. doi:10.1179/1476830515Y.0000000006
  19. Solomon LR. Disorders of cobalamin (Vitamin B12) metabolism: Emerging concepts in pathophysiology, diagnosis and treatment. Blood Reviews. 2007;21(3):113-130. doi:http://dx.doi.org/10.1016/j.blre.2006.05.001
  20. Osborne D, Sobczyńska-Malefora A. Autoimmune mechanisms in pernicious anaemia & thyroid disease. Autoimmunity Reviews. 9// 2015;14(9):763-768. doi:http://dx.doi.org/10.1016/j.autrev.2015.04.011
  21. Adhikari PM, Chowta MN, Ramapuram JT, Rao S, Udupa K, Acharya SD. Prevalence of Vitamin B(12) and folic acid deficiency in HIV-positive patients and its association with neuropsychiatric symptoms and immunological response. 2016;(2589-0557 (Print))
  22. Dommelenc V, Olie RJ, Slagboom G. B12 LACK (“PERNICIOUS ANAEMIA”), POSSIBLY CAUSED BY “PARASITIZATION” (CONSUMPTION BY A NEOPLASM), IN A CASE OF WALDENSTROEM’S MACROGLOBULINAEMIA. 1964;(0001-6101 (Print))
  23. Lukas Weiss, Thomas Melchardt, Daniel Neureiter, Ralf Kemmerling, Moshir S. Complete Remission of Waldenstro ̈m Macroglobulinemia With Azacitidine and Rituxima. 2011;
  24. Kanellos PT, Baxevanis GK, Tentolouris A, Gavriatopoulou M, Ntanasis-Stathopoulos I. The role of nutrition and gut microbiome in the progression of multiple myeloma and its precursor disease. 2024;(2234-943X (Print))
  25. Kitaz MN, Zazo R, Alsabbagh M, Diabi M, Alnahar S, Chammout A. A rare combination of acute myeloid leukemia with Vit B12 deficiency: Case report. 2022;(2049-0801 (Print))
  26. Seegobin KA-O, Maharaj SA-O, Nelson G, Carlson J, Baldeo CA-OX, Jacob R. Rapid Onset of B12 Deficiency in the Setting of Worsening Multiple Myeloma: Correlations between B12 Deficiency and Multiple Myeloma. 2017;(2090-6706 (Print))
  27. Vlasveld LT. Low cobalamin (vitamin B12) levels in multiple myeloma: a retrospective study. 2003;(0300-2977 (Print))
  28. Wiersma T, Woutersen-Koch H. NHG-Standpunt Diagnostiek van vitamine B12-deficiëntie. HUISARTS WETENSCHAP. oktober 2014 2014;57:472-475.
  29. Eroglu N, Kandur Y, Kalay S, Kalay Z, Guney O. Neonatal Hyperbilirubinemia in a Turkish Cohort: Association of Vitamin B12. Journal of Clinical Medicine Research. 2015;7(7):556-559. doi:10.14740/jocmr2158w
  30. Gold R, Bogdahn U, Kappos L, et al. Hereditary defect of cobalamin metabolism (homocystinuria and methylmalonic aciduria) of juvenile onset. 10.1136/jnnp.60.1.107. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1996;60:107-108.
  31. Huemer M, Kozich V, Rinaldo P, et al. Newborn screening for homocystinurias and methylation disorders: systematic review and proposed guidelines. J Inherit Metab Dis. Mar 12 2015;doi:10.1007/s10545-015-9830-z
  32. Pluvinage JV, Ngo T, Fouassier C, et al. Transcobalamin receptor antibodies in autoimmune vitamin B12 central deficiency. Sci Transl Med. Jun 26 2024;16(753):eadl3758. doi:10.1126/scitranslmed.adl3758
  33. A.A.M..Ermens, Lth.Vlasveld, Marion-Kievit JAv, Lensen CJPA, J.Lindemans. De betekenis van een te hoge cobalamineconcentratie in het bloed. Ned Tijdschr Geneeskd. 9 MAART 2002 2002;146(10):459-464.
  34. Duim SN, Vlasveld LT, Mezger STP, et al. “Macro transcobalamin causing raised vitamin B12: Case-based laboratory investigation”. Annals of clinical biochemistry. 2022;59(4):302-307. doi:10.1177/00045632221087132
  35. Fedosov SA-O, Nexo EA-O. Macro-B12 and Unexpectedly High Levels of Plasma B12: A Critical Review. LID – 10.3390/nu16050648 [doi] LID – 648. 2024;(2072-6643 (Electronic))
  36. Soleimani RA-OX, Favresse J, Roy T, Gruson D, Fillée C. Macro vitamin B12: an underestimated threat. (1437-4331 (Electronic))
  37. Wolffenbuttel BHR, Muller Kobold AC, Sobczyńska-Malefora A, Harrington DJ. Macro-B(12) masking B(12) deficiency. LID – 10.1136/bcr-2021-247660 [doi] LID – e247660. 2021;(1757-790X (Electronic))
  38. Healton EB, Savage DG, Brust JC, Garrett TJ, Lindenbaum J. Neurologic aspects of cobalamin deficiency. 19910815 DCOM- 19910815 1991;(0025-7974 (Print))
  39. Lindenbaum J, Healton EB, Savage DG, et al. Neuropsychiatric Disorders Caused by Cobalamin Deficiency in the Absence of Anemia or Macrocytosis. New England Journal of Medicine. 1988;318(26):1720-1728. doi:doi:10.1056/NEJM198806303182604
  40. R. G, JW M. Vitamin B12 deficiency. In: Litwack G, ed. Vitamins and Hormons. 2022:405-439:chap Chapter Fifteen.
  41. Suijker KIM, Plattel CHM, Seage CH, Ward N, James DH, Vis JY. Development of a Vitamin B12 Deficiency Patient-Reported Outcome Measure for Clinical Practice and Research. Food and Nutrition Bulletin. 2024;45(1_suppl):S73–S79. doi:10.1177/03795721241236284
  42. Seage CH, Bennett A, Ward N, et al. A Systematic Review of Symptoms of Pernicious Anemia. Food and Nutrition Bulletin. 2024;45(1_suppl):S34–S39. doi:10.1177/03795721241227016
  43. Hooper M, Hudson P, Porter F, McCaddon A. Patient journeys: diagnosis and treatment of pernicious anaemia. 20140415 2014;(0966-0461 (Print))
  44. Glaser K, Girschick HJ, Schropp C, Speer CP. Psychomotor development following early treatment of severe infantile vitamin B12 deficiency and West syndrome ‚Äď Is everything fine? A case report and review of literature. Brain and Development. 2014;(0)doi:http://dx.doi.org/10.1016/j.braindev.2014.05.006
  45. Dobrozsi S, Flood VH, Panepinto J, Scott JP, Brandow A. Vitamin B12 deficiency: The great masquerader. Pediatric Blood & Cancer. 2014;61(4):753-755. doi:10.1002/pbc.24784
  46. Syed EU, Wasay M Fau – Awan S, Awan S. Vitamin B12 supplementation in treating major depressive disorder: a randomized controlled trial. 20131216 DCOM- 20131216 2013;(1874-205X (Electronic))doi:D – nlm: pmc3856388 oto – notnlm
  47. Gueant JL, Alpers DH. Vitamin B12, a fascinating micronutrient, which influences human health in the very early and later stages of life. Editorial. Biochenie. 2013;95:967-969. doi:http://dx.doi.org/10.1016/j.biochi.2013.02.007
  48. Goedhart G, Wal vd, van Eijsden M, Bonsel GJ. Maternal vitamin B-12 and folate status during pregnancy and excessive infant crying. 20110328 DCOM- 20110708 2011;(1872-6232 (Electronic))
  49. Emmanuel Andrès M, Laure Federici M, Stéphan Affenberger M. B12 deficiency: A look beyond pernicious anemia. The Journal of family practice. july 2007 2007;56(7):6.
  50. de Souza A Fau – Moloi MW, Moloi MW. Involuntary movements due to vitamin B12 deficiency. Neurol Res 2014;36(12):1121-1128 2014;36(1743-1328 (Electronic)):8.
  51. Briani C, Dalla Torre C, Citton V, et al. Cobalamin deficiency: clinical picture and radiological findings. Nutrients. Nov 15 2013;5(11):4521-39. doi:10.3390/nu5114521
  52. Green R, Kara N, Cocks H. Vitamin B12 deficiency: an unusual cause of vocal fold palsy. Article. Journal of Laryngology & Otology. 2011;125(12):1309-1311. doi:10.1017/s0022215111001824
  53. Bucca CB, Culla B, Guida G, et al. Unexplained chronic cough and vitamin B-12 deficiency. Am J Clin Nutr. Mar 2011;93(3):542-8. doi:10.3945/ajcn.110.000802
  54. Wolffenbuttel BHR, McCaddon A, Ahmadi KR, Green R. A Brief Overview of the Diagnosis and Treatment of Cobalamin (B12) Deficiency. Food and Nutrition Bulletin. 2024;45(1_suppl):S40–S49. doi:10.1177/03795721241229500
  55. Wolffenbuttel BHR, Wouters H, Heiner-Fokkema MR, van der Klauw MM. The Many Faces of Cobalamin (Vitamin B(12)) Deficiency. 2019;(2542-4548 (Electronic))
  56. Zorginstituut. Farmacotherapeutisch Kompas. Website. ZorgInstituut Nederland. 20231113, 2023. Accessed 20231113, 2023. https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/h/hydroxocobalamine__vitamine_b12_
  57. Seage CA-OX, Semedo LA-O. How Do Patients Receiving Prescribed B(12) Injections for the Treatment of PA Perceive Changes in Treatment During the COVID-19 Pandemic? A UK-Based Survey Study. 2021;(2374-3735 (Print))
  58. Seage CA-OX, Glover E, Mercer J. Receiving a Diagnosis of Pernicious Anemia: Exploring Experiences of Relationships With Health Professionals. 2020;(2374-3735 (Print))
  59. Bolaman Z, Kadikoylu G, Yukselen V, Yavasoglu I, Barutca S, Senturk T. Oral versus intramuscular cobalamin treatment in megaloblastic anemia: A single-center, prospective, randomized, open-label study. Clinical Therapeutics. 2003;25(12):3124-3134. doi:http://dx.doi.org/10.1016/S0149-2918(03)90096-8
  60. Kuzminski AM, Del Giacco EH, Allen RH, Stabler SP, Lindenbaum J. Effective treatment of cobalamin deficiency with oral cobalamin. 19980910 DCOM- 19980910 1998;(0006-4971 (Print))
  61. Sanz-Cuesta T, Escortell-Mayor E, Cura-Gonzalez I, et al. Oral versus intramuscular administration of vitamin B12 for vitamin B12 deficiency in primary care: a pragmatic, randomised, non-inferiority clinical trial (OB12). BMJ Open. Aug 20 2020;10(8):e033687. doi:10.1136/bmjopen-2019-033687
  62. Duyvendak MV, G.J.;. Vitamine B12 suppletie liever oraal dan parenteraal. Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153(B485):5.
  63. Freeman A, Wilson J, Foulds W, Phillips C. Why has cyanocobalamin not been withdrawn? Lancet. 1978;1:777 – 778.
  64. Green R, Miller JW, Lee K-S, et al. Oral Administration of Carbon-14 Labeled Cyanocobalamin (14C-Cbl) Reveals Variable Degradation of Vitamin B12 in the Gastrointestinal Tract That Impacts Vitamin B12 Absorption and Status. Blood. 2009/11/20/ 2009;114(22):3018. doi:https://doi.org/10.1182/blood.V114.22.3018.3018
  65. Graaf dAL, Prof Dr. J.; . Actief B12-test voor een tijdige diagnose. Interview met Prof. Dr. Jan Lindemans. Diagned juni 2010. 2010;Diagned.
  66. Sezgin Evim M, Erdol S, Ozdemir O, Baytan B. Long-term outcome in children with nutritional vitamin B12 deficiency. Turkish Journal of Hematology. 2011;2011(4):286-293. doi:10.5152/tjh.2011.82
  67. Worthington-White DB, M.,Gross,S. Premature infants require additional folate and vitamin B-12 to reduce the severity of the anemia of prematurity. American Soc for Clinical Nutrition. 1994:6.
  68. Zengin E, Sarper N, Caki Kilic S. Clinical manifestations of infants with nutritional vitamin B deficiency due to maternal dietary deficiency. Acta Paediatr. Jan 2009;98(1):98-102. doi:10.1111/j.1651-2227.2008.01059.x
  69. Bjørke-Monsen A-L, Ueland P. Cobalamin status in children. J Inherit Metab Dis. 2011/02/01 2011;34(1):111-119. doi:10.1007/s10545-010-9119-1
  70. Blau N, Leonard J, Hoffmann GF, Clarke JTRE. Physician’s Guide to the Treatment and Follow-Up of Metabolic Diseases. 2006:404.
  71. Casella EB, Valente M, de Navarro JM, Kok F. Vitamin B12 deficiency in infancy as a cause of developmental regression. Brain Dev. Dec 2005;27(8):592-4. doi:10.1016/j.braindev.2005.02.005
  72. Cervantes P, Ghadirian AM, Vida S. Vitamin B12 and folate levels and lithium administration in patients with affective disorders. Biological Psychiatry. 1/15/ 1999;45(2):214-221. doi:http://dx.doi.org/10.1016/S0006-3223(97)00544-1
  73. Chakrabarty B, Dubey R, Gulati S, Yoganathan S, Kumar A, Kumar A. Isolated Cerebellar Involvement in Vitamin B12 Deficiency: A Case Report. Journal of Child Neurology. 2014;29(11):NP161-NP163.
  74. Chaudhary H, Verma S, Bhatia P, Vaidya PC, Singhi P, Sankhyan N. Infantile Tremor Syndrome or a Neurocutaneous Infantile B12 Deficiency (NIB) Syndrome? The Indian Journal of Pediatrics. 2020/03/01 2020;87(3):179-184. doi:10.1007/s12098-019-03117-w
  75. Davison KM, Kaplan BJ. Nutrient Intakes Are Correlated With Overall Psychiatric Functioning in Adults With Mood Disorders. Article. Canadian Journal of Psychiatry. 2012;57(2):85-92.
  76. Demir N, Koc A, Ustyol L, Peker E, Abuhandan M. Clinical and neurological findings of severe vitamin B12 deficiency in infancy and importance of early diagnosis and treatment. J Paediatr Child Health. Oct 2013;49(10):820-4. doi:10.1111/jpc.12292
  77. Dror DK, Allen LH. Effect of vitamin B12 deficiency on neurodevelopment in infants: current knowledge and possible mechanisms. Special Article. 20080505 DCOM- 20080708 2008;(0029-6643 (Print))doi:doi: 10.1111/j.1753-4887.2008.00031.x.
  78. Fumić K, Culic V, Galic S. Vitamin B12 deficiency in children – underestimated danger in the light of new knowledge. 2011;
  79. Jong Hd. Vitamine B12 tekort | Addison-Biermer | Pernicieuze anemie, Een vergeten ziekte. http://home.kpn.nl/hindrikdejong/
  80. Gezondheidsraad. Voedingsnormen: vitamine B6, foliumzuur en vitamine B12. Publicatie nr: 2003/04. 2003;
  81. Schrier SL. Up To Date:Diagnosis and treatment of vitamin B12 and folate deficiency. Wolters Kluwer. Updated 2014. 2014. www.uptodate.com
  82. NHG-Werkgroep-Anemie. Richtliljnen Diagnostiek Anemie.
  83. MaximaMC. Grote verschillen in werking multivitamine na gastric bypass. https://www.mmc.nl/obesitascentrum/nieuws/983/multivitamine-gastric-bypass/#:~:text=Het%20onderzoek%20van%20Cosijns%20wijst,vitamine%20B12%20moest%20wordt%20opgelost.
  84. Majumder S, Soriano J, Louie Cruz A, Dasanu CA. Vitamin B12 deficiency in patients undergoing bariatric surgery: Preventive strategies and key recommendations. Surgery for Obesity and Related Diseases. 2012;9(6):1013-1019. doi:10.1016/j.soard.2013.04.017
  85. Dogan K, Aarts EO, Koehestanie P, et al. Optimization of vitamin suppletion after Roux-en-Y gastric bypass surgery can lower postoperative deficiencies: a randomized controlled trial. Medicine (Baltimore). Nov 2014;93(25):e169. doi:10.1097/MD.0000000000000169
  86. Gletsu-Miller N, Broderius M, Frediani JK, et al. Incidence and prevalence of copper deficiency following roux-en-y gastric bypass surgery. International journal of obesity (2005). 08/30 2012;36(3):328-335. doi:10.1038/ijo.2011.159